perturbateurs endocriniens-Projet Ulyssse

Santé et Environnement: Quelle est la place des Perturbateurs endocriniens ?

Interview du Dr Pierre-Henri Villard
Maître de conférence à l’UFR de Pharmacie de Marseille, spécialité Toxicologie Environnementale
Responsable de l’équipe « Toxicologie et Santé Environnementale » de l’Institut Méditerranéen de Biodiversité et d’Ecologie continentale et marine (UMR 7263 qui dépend de quatre tutelles: AMU, CNRS, IRD et UAPV)
Coresponsable du thème fédérateur « Anthropocène et Santé »

Santé et Environnement au 20ème siécle

La santé de l’Homme, au moins dans les pays développés, s’est considérablement améliorée au 20ème siècle. Cela est du aux progrès dans l’amélioration des conditions environnementales et connaissances thérapeutiques. Ces avancées ont permis de réduire, voire supprimer dans les pays riches, les pandémies infectieuses et l’insalubrité.

La santé des hommes s’est améliorée grâce aux nouveaux moyens de diagnostics précoces et des moyens thérapeutiques, comme les anti-infectieux : bactéricides, antiviraux, ou encore les vaccins contre les maladies communes auparavant (tétanos, coqueluche, poliomyélite, variole déclarée éradiquée par l’OMS en 1980 etc…). Le cortège des solutions médicales pour une meilleure vie n’a fait que s’accroître et l’espérance de vie a beaucoup augmenté; en tous cas dans les pays riches. Mais beaucoup de pays du monde sont concernés et ont leur propre problématique.

Néanmoins depuis quelques années voire dizaines d’années on constate une recrudescence des maladies chroniques qui impliquent généralement le système immunitaire (inflammation parfois à bas bruit c’est à dire peu décelable mais néanmoins présente, maladies auto-immunes) :

  • L’ obésité,
  • Le syndrome métabolique précédant de très peu…
  • Le diabète de type II pour lequel on prévoit une croissance de près de 50 % entre 2010 et 2030
  • Les maladies cardiovasculaires
  • Les cancers
  • L’autisme, les spectres autistiques, ainsi que d’autres maladies psychiques ou mentales
  • Les maladies neuro-dégénératives, comme la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson
  • Les atteintes de la fonction de reproduction chez l’homme et de la femme (diminution de la fertilité ; cancers des organes sexuels tels ceux du sein, des ovaires ou des testicules et autres pathologies autrefois rares (telles que l’hypospadias, le syndrome des ovaires polykystiques, l’endométriose)

Sans compter l’augmentation des allergies et des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, des premières descriptions du syndrome d’hypersensibilité aux ondes électromagnétiques dans lesquelles nous baignons sans interruption (Wifi, bluetooth, smartphone, lignes haute tension etc…).

Si l’évolution de notre mode de vie en est en partie responsable (sédentarité accrue et alimentation mal équilibrée trop riche en sucres et en graisses, excès d’alcool et de cigarette, ), il n’en reste pas moins vrai que l’ explosion de ces maladies chroniques est sans nul doute la conséquence, au moins en partie, de la pollution de tous les types de milieux (sol, air, eau), par des molécules de toxicité variable.

Même si le plus souvent en absence d’accidents, les contaminations environnementales sont limitées, certaines de ces molécules agissent à faibles doses, telles les molécules cancérogènes (absence d’effets de seuil) ou les perturbateurs endocriniens, d’autres s’accumulent dans notre organismes, tels les métaux lourds ou les polluants organiques persistants (les POPs) qui se stockent dans notre graisse corporelle (PCB, pesticides rémanents etc…).

Les perturbateurs endocriniens sont des molécules « émergentes » particulièrement préoccupantes qui interférent avec nos hormones. Or celles ci permettent à notre organisme de s’adapter à son environnement. Bien que les premières descriptions de leurs effets remontent aux années 60 et 70 pour la faune sauvage (DDT et amincissement de la paroi des œufs de rapaces) et l’espèce humaine (affaire du diéthylstilbestrol, le distilbène !), la réelle prise de conscience de leur dangerosité n’apparaît qu’au cours des années 90.

Le Challenge du 21 ème siècle

Plusieurs solutions non exclusives mutuellement sont possibles :

Le nombre de composés chimiques a véritablement explosé, ainsi en 2002 on dénombré 2 millions de molécules synthétisées par l’homme, alors qu’il en existe aujourd’hui plus de 116 millions.

Depuis la mise en place au niveau de la communauté européenne du protocole REACH en juin 2007, il est demandé à un industriel, avant mise sur le marché d’une nouvelle molécule chimique, d’en étudier l’impact écotoxicologique, ce qui peut conduire les agences réglementaires concernées à en interdire l’usage (ex: Polluants Organiques Persistants, POPs) ou à le limiter, généralement aux professionnels (ex: agriculteur et phytosanitaires les plus toxiques ou en solutions concentrées).

Cependant, l’écotoxicité de certains composés chimiques n’est que peu étudiée, ce qui est notamment le cas des médicaments dont les conséquences écologiques à long terme restent inconnues.
Des traces de molécules médicamenteuses appartenant à une quarantaine de classes thérapeutiques ont été détectées dans les eaux à la sortie des stations d’épuration en France mais aussi sur tous les continents.

Les Perturbateurs endocriniens et leur mode d’action / la génétique et l’épigénétisme

Suite à la découverte de l’ADN par Watson et Crick en 1953 et jusqu’à la fin du XXème siècle, la recherche s’est focalisée sur la régulation génique de nos gènes et il était communément admis que seules les mutations portant sur les gamètes (les cellules reproductrices) étaient transmissibles à la descendance.

Mais la réalité est bien plus complexe. En effet les espèces vivantes ont développés des mécanismes épigénétiques afin d’adapter rapidement l’expression de nos gènes aux modifications de l’environnement. De façon schématique, notre ADN représente la partition musicale et les mécanismes épigénétiques le chef d’orchestre. L’affaire du distilbène, œstrogène non stéroïdien administré de 1950 à 1970 chez les femmes enceintes ayant une grossesse pathologique, a démontré que ces mécanismes épigénétiques étaient également transmissibles à la descendance. On a ainsi mis en évidence, sur les descendants (on arrive à la troisième génération) une atteinte des organes génitaux et un taux anormalement élevé de cancers des organes sexuels, et ce notamment chez les jeunes filles.

L’hypothèse de Lamarck, un homme de science contemporain de Darwin, n’était pas entièrement fausse. Les caractères ou informations biologiques acquis lors d’une génération peuvent se transmettre à d’autres générations en dehors de la molécule d’ADN de nos cellules.

La régulation épigénétique fait intervenir trois mécanismes principaux:

  • la méthylation des ilôts CPG, en effet lorsque les bases Cytosine et Guanine (2 des quatre briques élémentaires de l’ADN) de la zone régulatrice de nos gènes sont déméthylés, leur transcription est augmentée et inversement lorsqu’ils sont méthylés
  • l’acétylation des histones, des molécules en forme de ballon autours desquelles l’ADN peut s’enrouler, en induisant l’acétylation des histones l’ADN va se « débobiner » ce qui va favoriser la transcription des gènes. Les spécialistes parlent aujourd’hui d’un véritable « code des histones »
  • les micro-ARN (ou miARN) sont de petits ARN d’un vingtaine de base qui en se fixant de façon spécifique sur un ARN messager (ARNm) vont en entraîner la dégradation et ainsi inhiber la synthèse de la protéine dont ils codent la séquence. Chez les eucaryotes (espèces vivantes autres que les bactéries ou les virus) il existe dans l’ADN des séquences non codantes, ce sont les introns, dont on ignorait le rôle. La nature étant économe, il était surprenant de retrouver dans notre ADN des portions dénuées d’utilité. Les données récentes montrent que les introns sont impliqués dans la synthèse de certains miRNA.

Les perturbateurs endocriniens vont perturber le fonctionnement de nos hormones qui sont des molécules chimiques naturelles, libérées dans la circulation sanguine par les glandes endocrines, et qui permettent à nos organes de dialoguer entre eux et de travailler de concert.

Leur étude est complexe:

– ils agissent à de très faibles doses et des doses faibles ont souvent un effet plus marqué que de plus fortes. Assez paradoxal n’est-ce pas ?

– leur mécanisme d’action est complexe, ils peuvent moduler la synthèse, le stockage, ou la dégradation de nos hormones ; perturber la fixation des hormones sur leur transporteur dans le sang ; activer ou inhiber les récepteurs nucléaires de nos hormones(effet génique) ; ou encore agir au travers de mécanismes épigénétiques.

– il existe un délai entre l’exposition (qui à lieu le plus souvent in utero) et le développement d’une pathologie, notamment en ce qui concerne les atteintes de la fonction de reproduction où il faut attendre la puberté pour voir apparaître les premiers symptômes. Cela a conduit à l’émergence de la notion des « origines développementales de la santé » (DOHaD).

– les fenêtres d’exposition  mises en évidence expérimentalement chez l’animal (rongeur en général) sont difficilement transposables à l’homme.

– nous ne sommes pas exposés à un seul dérivé, mais à des mélanges. Or deux molécules associées peuvent avoir des effets antagonistes (opposés), additifs, ou synergiques. On parle ainsi de « des effets cocktail »

Pour illustrer cette problématique, nous allons prendre l’exemple des polluants environnementaux activant le récepteur Ah (AhR), facteur de transcription (cad protéine régulant l’expression de certains gènes) plus connu sous le nom de récepteurs à la dioxine.

AhR est ainsi activé par:

  • les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP, plus communément dénommés goudrons),
  • les dioxines (dont la plus connue est le TCDD qui est la dioxine de Sévéso et était une impureté de synthèse de l’agent orange, défoliant utilisé par l’armée nord américaine lors de la guerre du Vietnam),
  • les polychlorobiphényls plans (PCBs, qui ont été largement utilisés en tant que lubrifiant ou isolant électrique). Le pyralène était un mélange de PCBs),
  • les furanes polyhalogénés (utilisés notamment en tant que retardateurs de flamme).

 

Les études épidémiologiques ont montré que les sujets exposés aux dioxines ou aux PCBs avaient des risques accrus de syndrome métaboliques et de diabète de type 2.

Bien que AhR ait longtemps été considéré comme un simple « biosenseur »  (il régule l’expression d’enzymes impliqués dans leur dégradation), les données des dix dernières années montrent qu’il participe activement à la régulation de la différenciation et de la prolifération cellulaire, ainsi qu’à l’inflammation.

Or le syndrome métabolique et le diabète de type 2 sont étroitement associés à l’inflammation chronique à bas bruit du tissu adipeux. Cependant, les maladies métaboliques sont multifactorielles, on a ainsi montré que des miRNA étaient impliqués dans la perte de sensibilité à l’insuline (hormone hypoglycémiante libérée par le pancréas en cas d’hyperglycémie) ou encore que le microbiote intestinal (l’ensemble des bactéries présentes dans le système digestif) participait également à l’installation de ce syndrome inflammatoire. L’effet des polluants environnementaux sur ce dernier reste à ce jour méconnu.

Un programme d’actions :

Il est nécessaire d’entreprendre des études fondamentales pour :
– déterminer les mécanismes d’action et développer des stratégies préventives et/ou thérapeutiques qui peuvent être réalisés au travers de la valorisation de la biodiversité
– développer de nouveaux procédés pour dépolluer (nanocomposites, bioremédiation…) etc…
Aussi mieux évaluer l’exposition des populations :

Cela est déjà effectif chez les populations fortement exposées de par l’exercice d’un métier qui les met en contact avec des PE, comme c’est le cas des agriculteurs avec les pesticides. Mais il est aujourd’hui nécessaire d’entreprendre des études sur la population générale qui est exposée à de plus faibles doses. On sait que les PE suivent des relations effets-doses atypiques, avec des effets plus marqués avec de faibles doses que de fortes doses. Ce type de relation effet-dose est observé avec les hormones et certains neuromédiateurs. A titre d’exemple, le bisphénol A est actif dès des concentrations de l’ordre du nanogramme par millilitre de sang, concentrations qui sont atteintes dans l’ensemble de la population.
Les études épidémiologiques sont extrêmement coûteuses (particulièrement coût du prélèvement, de son transport et de son traitement, coût de l’analyse) et il est difficile de lever les financements nécessaires.

Diminuer le nombre et tester davantage les molécules PE en écotoxicologie (même pour les médicaments)

Il est inconcevable de nos jours de voir des PE, dont les effets ont été décrits au moins en partie dans la littérature scientifique, encore présents dans des produits de consommation courante. Et pourtant cela est réel. Ainsi, on retrouve des PE dans les produits ménagers, dans les cosmétiques (ex: le trichlosan utilisé en tant que conservateur, est un biocide organochloré qui interagit potentiellement avec la fonction thyroïdienne et la réponse aux estrogènes), de l’agro-alimentaire etc…

Pour exemple les parabènes, dont on a beaucoup entendu parlé car ils sont utilisés en tant que conservateurs dans les produits cosmétiques. Ces produits sont utilisés sur la peau et les muqueuses et que leurs ingrédients ne sont que peu ou pas absorbés. Ces parabènes sont utilisés pour la même propriété en agroalimentaire et il est difficilement envisageable qu’ils ne soient pas au moins en partie absorbés dans le tube digestif.
Il est certain nous explique le Dr VILLARD que des PE autres que les parabènes sont utilisés pour l’alimentation de l’homme et certains passent la barrière intestinale et même hémato-encéphalique censée protéger le cerveau. Quels résultats pour la santé de ce dernier ? Des champs de connaissance à étudier…

Mettre en place des stratégies de lutte contre les PE déjà dans le corps des organismes affectés

Des moyens palliatifs sont en train de se mettre en place. En étudiant les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu dans les effets délétères des polluants environnementaux, dont les PE, il est possible de mettre en évidence une cible. Si cette cible est un récepteur (nucléaire, membranaire, ou cytosolique cad le liquide qui est présent dans la cellule), ce qui est le plus souvent le cas, on peut développer, grâce au progrès, des biotechnologies de nouveaux inhibiteurs non compétitifs qui induiront la destruction du récepteur d’intérêt par le système du protéasome (l’ensemble des protéines) qui est le système en charge de la dégradation des protéines usagées dans nos cellules.
Protéger et suivre le milieu naturel
Comme en mer Méditerranée, où le bar est utilisé comme bioindicateur de la présence des PE, en milieu d’eau douce on pourrait utilisé l’hydre. Ainsi des collègues écotoxicologues du Dr VILLARD faisant partie de son équipe de recherche, les Dr Laetitia et Xavier Moreau, développent ce nouveau modèle en évaluant l’impact de très faibles concentrations de polluants (ex: pesticides, médicaments) sur le taux de reproduction (asexuée et sexuée), sur le fonctionnement de leur système nerveux, sur le niveau de stress en évaluant par RT-PCR (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction) l’expression (ARNm) de marqueurs d’intérêt.

Des organismes sentinelles sont aussi très utilisés en milieu terrestre tels que les vers de terre, les fourmis qui sont connues pour être des ingénieurs d’écosystèmes ( …)

La sensibilisation et la communication pour lever des fonds

Elles jouent un rôle majeur. Les populations doivent pouvoir s’approprier les connaissances acquises par les études scientifiques afin dans un premier temps de faire pression sur les lobbies industriels et politiques pour revenir à de plus saines pratiques. La diffusion des connaissances et la communication ont donc un rôle majeur.

C’est pourquoi au sein de l’Institut Méditerranéen de Biodiversité et d’Ecologie continentale et marine (IMBE) qui est formé de 6 équipes, dont une s’intéressant à la problématique « Biomarqueurs, Environnement et Santé » (BES), a en parallèle développé des thèmes transversaux, dont le thème transversal « Anthropocène et Santé ».
L’équipe BES est une équipe originale qui s’est organisée sous le signe de l’interdisciplinarité. Comme le dit le Dr VILLARD, lorsqu’on étudie une feuille d’un arbre , il est fort possible de ne pas faire cas de la branche qui la porte, de l’arbre et de la forêt autour. Ce qui signifie qu’il est important d’élargir le champs des connaissances en ayant recours à des scientifiques d’autres disciplines complémentaires.

Le thème transversal « Anthropocène et Santé » a pour objectif de fédérer les différentes équipes de l’IMBE s’intéressant à ce sujet d’actualité. Son directeur, le Pr Thierry Tatoni a choisi de réduire la dotation des équipes au profit des thèmes transversaux. Cependant, il est nécessaire de lever des fonds, au travers d’appels d’offre (ex: Amidex sur AMU, ANR au niveau national, H2020 au niveau européen), mais également au travers du mécénat afin de garantir l’absence de conflits d’intérêt.

A suivre…

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